PREMANDYSK: Un modèle d’extension à l’Europe pour un essai national au design innovant dans la prévention des dyskinésies de la maladie de Parkinson

 

 

 

 

Prémandysk est l’un des essais cliniques emblématiques du réseau NS-PARK/F-CRIN, porté par le Pr Olivier Rascol à Toulouse. Le promoteur de cet essai clinique est le CHU de Toulouse et sa coordination est assurée par le Centre d’Investigation Clinique de Toulouse (CIC1436). Son financement est assuré par le PHRC national.
Ce projet s’intéresse à l’apparition des dyskinésies, c’est-à-dire des mouvements anormaux involontaires invalidants et fréquents induits par la L-DOPA chez les malades parkinsoniens.

 
L’incidence des dyskinésies est d’environ 10%  par année de traitement. Une fois présentes, les dyskinésies sont difficiles à prendre en charge car toute tentative de réduction des doses de L-DOPA pour en diminuer la sévérité s’accompagne généralement d’une accentuation du handicap parkinsonien. Le seul traitement médicamenteux des dyskinésies induites par la L-DOPA repose à ce jour sur l’amantadine, un « vieux » médicament antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate, que l’on administre à titre symptomatique une fois que les dyskinésies sont devenues gênantes pour les patients. Hormis ce traitement, la prise en charge des dyskinésies induites par la L-DOPA repose, lorsqu’elles sont sévères, sur la chirurgie fonctionnelle stéréotaxique, une intervention coûteuse et non dénuée de risques.
La seule stratégie « préventive » explorée à ce jour pour retarder le risque de survenue des dyskinésies repose sur l’usage précoce d’agonistes dopaminergiques, de façon à retarder l’introduction de la L-DOPA et à en réduire la posologie nécessaire pour contrôler les symptômes de la maladie. Le résultat de cette stratégie ne s’avère cependant pas entièrement satisfaisant, car le risque de dyskinésie réapparait dès que la L-DOPA doit être associée à l’agoniste pour maintenir l’efficacité antiparkinsonienne au long cours, et parce que les agonistes exposent eux-mêmes à d’autres types d’effets indésirables gênants (somnolence, troubles impulsifs). 
 
L’intérêt d’un usage « préventif » de l’amantadine, en association précoce avec la L-DOPA avant la survenue des dyskinésies, n’a jamais été testé de façon systématique, bien que le mécanisme glutamatergique de ce médicament permette d’envisager l’hypothèse d’un effet de type « disease modifier » ou de type « plasticité  cérébrale » à long terme, au-delà d’un simple effet symptomatique anti-dyskinétique à court terme. 
 
L’essai Prémandysk a pour objectif de déterminer si l’association précoce d’amantadine (200 mg/j) avec la L-DOPA durant les premiers mois de traitement chez des malades parkinsoniens en début de maladie, avant la survenue des dyskinésies, permet de retarder la survenue de ces dernières. Il s’agit donc de traiter par amantadine des patients parkinsoniens avant même la survenue de ces dyskinésies, lorsque les malades sont encore en période dite de « lune de miel » de la dopathérapie (phase précoce de la maladie, < 1 an de L-Dopa et absence de complications de la dopathérapie). 
 
Ce projet s’appuie pour cela sur un design innovant incluant trois phases consécutives de façon séquentielle
  1. une première phase comparative de 18 mois relativement classique randomisée, en double aveugle et groupe parallèles (amantadine versus placebo)
  2. une seconde phase de 3 mois correspondant à un « delayed-start », durant laquelle tous les patients reçoivent l’amantadine (les malades initialement randomisés dans le groupe placebo reçoivent de l’amantadine ; ceux ayant reçu l’amantadine depuis le début continuent ce même traitement)
  3. une troisième phase de « wash-out » d’un mois, durant laquelle tous les patients arrêtent l’amantadine et reçoivent du placebo en insu. 
 
 
schéma étude PREMANDYSK réseau NSPARK
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Les résultats de Prémandysk permettront de déterminer durant la première phase de suivi (18 mois de groupes parallèles versus placebo) si le traitement par amantadine prescrit dès les premières années de prise en charge thérapeutique, réduit le risque de survenue de dyskinésies. Si c’est le cas, il permettra aussi, grâce aux 2 phases suivantes (delayed-start et wash-out), de déterminer si cet effet résulte d’un mécanisme d’action à long terme de type « disease modification » ou s’il s’agit simplement d’un effet symptomatique antidyskinétique à court terme. Dans la première hypothèse (« disease-modifying »), à l’issue de la période de « wash-out », les malades ayant reçu l’amantadine depuis le début de l’étude devraient présenter moins de dyskinésies que ceux ne l’ayant reçu que plus tard (après la période placebo). Ce résultat serait alors en faveur d’un traitement précoce de parkinsoniens par amantadine pour « prévenir » l’émergence des dyskinésies. Dans le cas contraire, on ne devrait observer aucune différence en matière de dyskinésies entre les 2 groupes en fin d’étude, ce qui ne devrait pas inciter à proposer d’utiliser l’amantadine plus tôt qu’on ne le fait actuellement.
 
L’apparition des dyskinésies dans la maladie de Parkinson pourrait être également liée à des facteurs de susceptibilité individuels, d’origine génétique. L’amantadine pourrait être plus ou moins efficace ou tolérée selon la présence ou non de variants génétiques (polymorphismes). Une sous-étude optionnelle a ainsi pour objectif la recherche de ces variants génétiques en réalisant une prise de sang supplémentaire. Cette sous-étude pharmacogénétique est menée en partenariat avec la Banque ADN et de Cellules de La Pitié-Salpêtrière à Paris et coordonnée par le Pr Jean-Christophe Corvol.
 
Ce projet multicentrique a été mené au plan national durant ses premières années, impliquant 18 centres français dont 15 centres du réseau NS-PARK/F-CRIN.  Il prévoyait l’inclusion de 210 patients parkinsoniens au stade précoce de leur maladie de Parkinson, objectif d’inclusion qui vient d’être atteint puisque le dernier patient français a été randomisé fin avril 2017!
 
L’intérêt de Prémandysk réside également dans son extension à un pays étranger, le Portugal. Le Pr Joaquim Ferreira, responsable de l’Institut de Médecine Moléculaire (IMM) de Lisbonne, s’est en effet associé au projet Prémandysk afin de recruter 40 patients supplémentaires dans 8 centres et ainsi accroître la puissance de l’étude. L'objectif de cette extension au Portugal est de tester la faisabilité d’un essai bi-national à promotion académique sans avoir recours à une CRO privée.  Pour la réalisation pratique de l'étude Prémandysk au Portugal, le CHU de Toulouse a délégué la promotion à l’IMM (mise en place, suivi administratif, réglementaire et logistique de la recherche pour les centres portugais). Le protocole et le cahier d’observation restent identiques dans les deux pays. Le budget supplémentaire a été pris en charge sur une enveloppe dégagée par l’INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) afin de financer l’investigation dans les centres portugais et la promotion par l’IMM. Le CHU de Toulouse n’ayant pas d’autorisation pour exporter et distribuer des traitements à l’étranger, le laboratoire portugais Phagecon s’est engagé à assurer la fabrication, le conditionnement, l’étiquetage et la distribution de l’amantadine (Parkadina®) aux centres portugais participants. Durant la rupture de stock du Mantadix® (Europdep) en 2015 en France, Phagecon a approvisionné également  les centres français en amantadine, ce qui a permis de poursuivre le projet dans notre pays sans interruption. A ce jour, le protocole est en cours de soumission aux autorités compétentes portugaises et devrait donc démarrer très prochainement.
 
Le projet Prémandysk constitue donc un modèle intéressant sur plusieurs plans. Sur le plan médical, il permettra de mieux prendre en charge les malades parkinsoniens au long cours. Sur le plan  scientifique et méthodologique, il utilise un plan expérimental original n’ayant jamais été proposé jusqu’ici dans cette pathologie. Sur le plan des partenariats, il a permis de développer et de renforcer les collaborations au niveau national entre les centres du réseau NS-Park/F-CRIN, et au niveau  européen avec les centres portugais. Les résultats sont attendus avec impatience en 2019 !